D3S-001 KRAS G12C肺癌一线靶向I期临床试验

四川等地开展肺癌临床试验，现招募受试者，补助待公布。

项目摘要

在研药物：口服给药，每日一次　适应症：肺癌　年龄范围：18~70周岁　BMI 范围：BMI 18~28　研究中心：成都、长沙、合肥、郑州、武汉、杭州、济南、上海、哈尔滨、广州、南昌、北京、沈阳

研究背景与作用机制

本研究涉及的靶点：KRAS（KRAS 原癌基因）。正常 KRAS 可自行开关，突变后失去关闭能力、持续处于开启状态，持续驱动 RAF-MEK-ERK 与 PI3K-AKT-mTOR 两条增殖通路。G12C 突变体上存在可被共价结合的「隐式口袋」，是它最早被攻克的原因。
肺癌是我国发病与死亡人数居前的恶性肿瘤，非小细胞肺癌占多数。多数患者确诊时已属中晚期。
从治疗演进看，治疗已从「按病理类型统一治疗」转向「按驱动基因与免疫标志物分层治疗」，无明确靶点者多进入免疫或化疗路径。

研究方案

本研究的关键信息：分期、适应症、方案要求与研究中心，如下。

研究分期

I期

适应症

KRAS p. G12C突变的晚期实体瘤（目前只开放肺癌队列）

作用机制

D3S-001通过共价结合KRAS p.G12C突变蛋白的开关II区域，将KRAS锁定在非活性GDP结合状态，从而阻断下游RAF-MEK-ERK信号通路的激活。这导致ERK1/2磷酸化水平降低，抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡。该药物对突变型KRAS具有高度选择性，不影响野生型KRAS，从而减少正常细胞毒性。其口服给药方式有利于长期用药，且联合PD-L1低表达人群可能具有协同治疗潜力。

给药方案

口服给药，每日一次

入选标准

1. 受试者能够理解并自愿签署知情同意书（ICF）且遵守研究限制。 签署知情同意书时，受试者必须≥18 岁，或达到地区规定的法定成年年龄/签署同意书年龄
2. 受试者类型和疾病特征
3. 受试者必须具有经组织学或细胞学确认的正在进展的转移性或局部晚期实体瘤。 受试者必须出具KRAS p.G12C突变证明文件，该突变可在过去5年内通过肿瘤组织或血液于当地检测（注：对于KRAS突变状态未知的受试者，如可能，可在相关地区或国家对肿瘤组织进行中心实验室检测）。于当地检测的KRAS p.G12C必须符合当地法规，使用经核实且充分验证的检测方法进行，对于在美国的研究中心，需在《临床实验室改进法案修正案》认证或美国病理学家学会认可的实验室进行检测。美国以外的研究中心则需要在获得同等资质的实验室或遵循当地临床
4. 实践进行检测，且当地检测方法必须明确区分 KRAS p.G12C 突变与其他 KRAS突变。
5. 注：对于第3a部分的受试者，受试者应存在已知的PD-L1表达（根据Dako 22C3检测结果确定），或愿意提供组织样本进行中心检测。
6. 对于所有部分，如未特别说明，受试者应不存在已知的第二种KRAS驱动突变（包括G12A、G12V、G12R、G13C、G12D、G12S、H95、Y96、Q61和R68）。 对于剂量递增队列，受试者既往必须接受过至少一线针对局部晚期和不可切除或转移性疾病的SOC全身性治疗
7. a. 仅针对韩国和欧洲国家，根据主治医师的意见，受试者应该已经用尽了治疗选择或不适合使用当地批准的任何其他SOC治疗其晚期或转移性疾病。
8. b. 仅针对日本，根据主治医师的意见，受试者应无治疗选择或不适合使用当地批准的任何其他SOC治疗其晚期或转移性疾病。
9. 注：队列4（400 mg QD）及以上剂量水平的队列中，KRAS p.G12Ci经治受试者既往应仅接受过1种类型的KRAS p.G12Ci治疗且无论KRAS p.G12Ci治疗持续时间如何，达到了最佳缓解（部分或完全缓解），或疾病稳定至少6个月。未出现导致永久停止治疗的治疗相关AE。
10. 对于扩展部分，只有满足以下特定队列标准的受试者才有资格入组：
11. a. 2L+ NSCLC（队列2a和2b）：
12. i. NSCLC 受试者应没有已知的 EGFR 突变、ALK/ROS1/RET 重排、NTRK1/2/3 基因融合、BRAF V600E突变或MET外显子14跳跃突变。
13. 注：EGFR突变包括但不限于EGFR外显子19缺失、外显子21 p.L858R、外显子21 p.L861Q、外显子18 p.G719X、外显子20 p.S768I、外显子20
14. 插入突变、外显子20 p.T790M。如果存在其他EGFR突变，研究者应在做出入组决定之前咨询申办方的医学监查员。
15. 对于欧洲国家，基于当地检测，NSCLC受试者应不存在EGFR敏感突变、ALK/ROS1/RET 重排、NTRK1/2/3 基因融合、BRAF V600E 突变或 MET
16. 外显子14跳跃突变。
17. ii. 受试者必须至少接受过1线SOC（即免疫检查点抑制剂、免疫检查点抑制剂+含铂双药化疗，或含铂双药化疗）作为针对局部晚期和不可切除或转移性疾病的全身性治疗。
18. 注：KRAS p.G12Ci 经治受试者的附加条件（队列2a-2）：
19. ● 受试者既往仅应接受过1种类型的KRAS p.G12Ci治疗且无论KRAS p.G12Ci 治疗持续时间如何，达到了最佳缓解（部分或完全缓解），
20. 或疾病稳定至少6个月。但是，允许仅由于安全性/耐受性原因而在未满6个月的情况下停止KRAS p.G12Ci治疗的受试者入组。在这
21. 种情况下，研究者应在做出入组决定之前咨询申办方的医学监查员。
22. iii. 在队列2a-1 和2a-2 中，无症状且稳定的脑转移受试者如符合以下标准，则可入组。
23. ● 经治或未经治脑转移
24. ● 神经系统无症状● 在研究治疗开始前至少4周内稳定且不需要超过10 mg/d的泼尼松
25. 或等效类固醇药物
26. b. 2L+ CRC（队列2c-1）：
27. i. CRC受试者既往应接受过至少1线治疗。
28. ii. CRC受试者应不存在已知的第二种KRAS驱动突变（包括G12A、G12V、
29. G12R、G13C、G12D、G12S、H95、Y96、Q61和R68）或 BRAF V600E
30. 或ERBB2扩增。
31. c. 2L+晚期非NSCLC/非CRC实体瘤（队列2c-2）：
32. i. 受试者应在既往针对晚期疾病（局部晚期或转移性）的至少1线全身治疗后出现疾病进展；或已证明标准治疗无效或不耐受，或被认为不适合进行标准治疗；或试验用药物的临床试验已被认定为SOC。
33. ii. 如果在接受至少一种可用SOC后出现疾病进展的受试者有其他已批准的标准治疗选择可供使用，则研究者必须在获得参加本研究的知情同意书之前讨论这些治疗的风险和获益。讨论情况必须记录在患者病历中。
34. d. 在第2部分中，仅针对韩国和欧洲国家（NSCLC、CRC和其他晚期实体瘤），根据主治医师的意见，受试者应该已经用尽了治疗选择，或者不适合使用当地批准的任何其他SOC治疗其晚期或转移性疾病。
35. e. 1L NSCLC（队列3a）：
36. i. 受试者必须患有晚期、不可切除或转移性疾病，且既往未接受过针对其晚期/转移性疾病的全身性治疗。
37. 注：只要治疗已完成且在诊断为晚期或转移性疾病前至少6个月内疾病未复发或进展，则允许作为新辅助/辅助治疗的一部分使用免疫治疗、化疗和/或放疗。
38. 注：仅对于韩国，根据主诊医生的最佳医学判断，与当地批准的 SOC相比，应认为受试者可能获得更多的临床获益。
39. ii. 受试者应不存在已知的 EGFR 突变、ALK/ROS1/RET 重排、NTRK1/2/3基因融合、BRAF V600E突变或MET外显子14跳跃突变。
40. iii. 受试者必须存在已知的PD-L1表达（根据Dako 22C3检测结果确定）或能够提供肿瘤组织用于对PD-L1进行中心检测。注：对于韩国和欧洲国家的第3a部分A组，仅PD-L1 TPS ≥50%的受试者可以入组（根据Dako 22C3检测结果或提供肿瘤组织用于PD-L1中心检测）。
41. iv. 在队列3a中，无症状且稳定的脑转移受试者如符合以下标准，则可入组
42. ● 经治或未经治脑转移
43. ● 神经系统无症状
44. ● 在研究治疗开始前至少4周内稳定且不需要超过10 mg/d的泼尼松或等效类固醇药物。
45. v. 仅在韩国和欧洲国家，不允许B组入组鳞状NSCLC组织学受试者。
46. f. 2L+ CRC（队列3b）：
47. i. 受试者必须既往接受过至少1线针对其晚期/转移性疾病的全身性治疗。
48. 注：仅就韩国而言，根据主诊医生的意见，受试者应该已经用尽了治疗选择，或者不适合接受当地批准的SOC。
49. 对于欧洲国家，既往全身治疗线数应符合以下要求：
50. a.受试者必须接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗，或不适合或不耐受此类治疗。
51. b.对于存在MSI-H型肿瘤的受试者，必须至少有1种既往全身治疗方案中包含免疫治疗。
52. ii. CRC受试者应不存在已知的第二种KRAS驱动突变（包括G12A、G12V、G12R、G13C、G12D、G12S、H95、Y96、Q61和R68）或 BRAF V600E
53. 或ERBB2扩增。
54. 对于剂量递增队列，受试者必须同意提供存档肿瘤组织（如有）（福尔马林固定
55. 石蜡包埋[FFPE]的肿瘤组织块或约15个未染色的载玻片）和血样以进行分子分析。
56. 注：
57. ● 如果存档肿瘤组织不可用或数量不足，强烈建议进行新鲜活检（可选）。
58. ○ 肿瘤组织需来源于空芯针活检或穿刺式活检。
59. ○ 不接受细针抽吸式活检获得的肿瘤组织。
60. ● 对于在中国入组的受试者，将按照中国人类遗传资源管理办公室的要求进行血液和肿瘤组织样本的采集和分析。

（完整方案共 115 条，以上为主要条件）

排除标准

1. 对于扩展队列（2a-1、2a-2、2b和3a）中的NSCLC，具有混合的小细胞肺癌或大细胞神经内分泌组织学或肉瘤样癌的受试者。 受试者既往曾接受过任何属于KRAS p.G12C或泛KRAS抑制剂，含Src同源区域
2. 2 的蛋白酪氨酸磷酸酶2（SHP2）或SOS1药物的治疗，允许入组KRAS p.G12Ci经治的队列（剂量递增队列4及以上队列和剂量扩展队列2a-2）除外。 受试者既往接受过的治疗，根据表9定义，尚未充分洗脱。
3. 充分的治疗洗脱期
4. 亚硝基脲或丝裂霉素C 研究干预首次给药前6周内
5. 研究干预首次给药前至少21日
6. 既往临床研究中的任何试验用药物（KRAS p.G12Ci除外）或研究干预措施 任何其他抗癌治疗
7. 研究干预首次给药前的下列时间段内：
8. 细胞毒性治疗：21日
9. 非细胞毒性药物，KRAS p.G12Ci除外：21日或5个半衰期（以时间较短者为准）
10. 包括肿瘤免疫（IO）制剂在内的生物制品：28日
11. 放射疗法 研究干预首次给药前28日内。 在第一剂研究干预给药之前最多14日，允许进行有限照射野的姑息放疗。
12. 在需要或不需要治疗（例如类固醇）的情况下，尚未从放疗相关毒性中恢复的受试者不符合资格。
13. 重大手术（由研究者定义） 研究干预首次给药前至少28日
14. 免疫抑制药物 研究干预首次给药前至少14日，下列情况除外： 鼻内、吸入、外用类固醇或局部类固醇注射（例如关节内注射）
15. 全身性皮质类固醇在生理剂量，不超过10 mg/d泼尼松或其等效药物的 类固醇作为超敏反应的预防用药（例如CT扫描前用药）
16. KRAS p.G12Ci 对既往接受的KRAS p.G12Ci的充分洗脱（5个半衰期）或7日， 以时间较长者为准（仅适用于允许KRAS p.G12Ci经治的受试者入组的队列）
17. 缩略语：CT：计算机断层扫描；IO=免疫肿瘤学；KRAS p.G12Ci=KRAS p.G12C抑制剂。
18. 受试者患有未受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、未受控制或
19. 严重的心血管疾病、与腹泻相关的严重慢性 GI 疾病，或精神疾病/社会状况（限
20. 制受试者对研究要求的依从性、显著增加发生 AE 的风险或损害受试者给予书面
21. 知情同意的能力）。
22. 受试者当前有任何的间质性肺病或非感染性肺炎的证据，或既往有间质性肺病或需要大剂量糖皮质激素的非感染性肺炎的病史。
23. 受试者患有活动性软脑膜疾病。
24. 在所有剂量递增部分和剂量扩展部分（第2b、2c和3b部分），受试者患有未经治疗和/或未受控制的脑转移。
25. 注：在研究第1日之前至少14日切除了脑转移灶或放射治疗结束的受试者如符合以下所有条件，则有资格入组：
26. 残留的神经系统症状级别≤2 不再使用药理剂量的皮质类固醇（相当于≥10 mg/d的泼尼松或等效药物）
27. 手术和/或放疗后和筛选期间进行的MRI随访显示无进展或新的病灶出现。
28. 受试者存在脊髓压迫。
29. 受试者患有未受控制的胸腔积液、心包积液或腹水，每月需要进行1次以上导管置入。在获得医学监查员批准的情况下，置有PleurX导管的受试者可入组研究。
30. 受试者因既往抗癌治疗存在未缓解的NCI CTCAE≥2 级治疗相关毒性（白癜风或
31. 脱发除外）。
32. 以下标准将仅适用于 KRAS p.G12Ci 经治的受试者。如果既往在 KRAS p.G12Ci 治疗期间符合以下任何一项标准，则受试者将不可参加研究：
33. 出现2次以上3级或更高级别的ALT和/或AST升高
34. 出现3级或更高级别的心脏毒性（ECG QT校正间期延长和射血分数降低）
35. 注：经与医学监查员协商后，研究者可酌情决定存在其他慢性2级毒性（如2级化疗引起的神经病变）的受试者是否符合要求。仅在与医学监查员协商后，才可能允许存在不可逆毒性且预期毒性不会因治疗而加重的受试者入组研究。
36. 受试者患有可能会严重干扰口服疗法吸收、分布、代谢或排泄（如妨碍 D3S-001的充分吸收）的活动性GI疾病或其他病症（例如溃疡性疾病、未受控制的恶心、呕吐、腹泻≥2级、吸收不良综合征或既往重大的肠道切除术）。
37. 受试者既往有同种异体器官移植病史。13. 研究药物首次给药前14日内受试者患有需全身性抗细菌、抗真菌或抗病毒治疗的
38. 感染（包括结核感染等）。
39. 注：
40. ○ 允许使用预防性抗生素。
41. ○ 允许慢性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染受试者接
42. 受抗病毒治疗。
43. 受试者患有未经治疗的慢性乙型肝炎或于筛选时HBV DNA>500 IU/mL（或>2500拷贝/mL）的慢性HBV携带者。
44. 注：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性的非活动性携带者或经治且乙型肝炎稳定（HBV DNA<500 IU/mL或<2500拷贝/mL）的受试者可入组。应根据治疗指南管理可检测到HbsAg或可检测到HBV DNA的受试者。筛选时接受抗病毒药物治疗的受试者应在研究药物首次给药前接受>2周的治疗。
45. 据申办方所知，考虑到 D3S-001 的作用机制，使用 D3S-001 治疗重新激活HBV/HCV 的可能性极低。在筛选时和治疗期间有临床指征时进行 HBV 和HCV血清学检查（见表1、表2和表3）。
46. 受试者患有活动性丙型肝炎。
47. 注：筛选时HCV抗体检测结果为阴性或筛选时HCV抗体检测结果为阳性且随后HCV RNA检测结果为阴性的受试者符合条件。仅对HCV抗体检测呈阳性的受试者进行HCV RNA检测。筛选时接受抗病毒药物治疗的受试者应在研究药物首次给药前接受>2周的治疗。
48. 已知受试者有人类免疫缺陷病毒感染史。
49. 仅对于欧洲国家，在第3a部分A组中，已知有免疫缺陷（包括HIV）病史且正在使用免疫抑制剂（包括剂量>10 mg/d的皮质类固醇）的受试者。
50. 受试者既往有其他原发性恶性肿瘤病史，但以下情况除外：
51. 接受根治性治疗的恶性肿瘤，在研究干预首剂给药之前至少2年时间没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险较低。
52. 充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣，无疾病证据。
53. 充分治疗的原位癌，无疾病证据。
54. 不需要治疗且预计不会影响预期寿命的局部非浸润性原发疾病。
55. 符合以下任意心脏标准的受试者：
56. 使用Fridericia 公式校正心率的QT间期（QTcF）：女性>470 msec，男性>450 msec（基于筛选时重复三次ECG检查的平均值）
57. 注：Fridericia 校正：QTc=QT（以msec为单位）/RR（以sec为单位）0.33 任何增加QT间期延长风险的因素，例如先天性长QT综合征或长QT综合征家族史，或一级亲属40岁以下的不明原因猝死，或已知延长QT间期的任何合并用药（附录8[第10.8节]），以及增加心律失常事件风险的因素，如未纠正的血清电解质异常（如钠、钾、钙、镁）。
58. 静息ECG的节律、传导或形态的任何临床重大异常（如完全左束支阻滞、二度或三度房室传导阻滞），以及未经起搏器治疗的具有临床显著意义的窦房结功能障碍。
59. 受试者患有以下任意一条定义的其他心血管疾病：
60. 症状性心脏衰竭（定义为纽约心脏病协会心功能分级≥2级） 尽管经SOC治疗但仍多次观察到的未受控制的动脉高压（收缩压>150 mmHg

（完整方案共 90 条，以上为主要条件）

研究中心

成都、长沙、合肥、郑州、武汉、杭州、济南、上海、哈尔滨、广州、南昌、北京等（计划入组约 260 人）

方案编号

D3S-001-100

请提交报名信息，等待工作人员联系确认。

项目方发布原文

D3S-001 是一种高效、选择性、口服给药、共价、KRAS p.G12C 小分子抑制剂，由
D3 Bio 发现，用于治疗携带KRAS p.G12C突变的人类癌症。为评估D3S-001临床前药理
学活性，实施了一系列体外和体内研究。主要药理学研究包括D3S-001对KRAS p.G12C
蛋白功能抑制作用的生物物理/生化分析，D3S-001对具有KRAS p.G12C突变的癌细胞系
中ERK1/2 磷酸化的影响以及D3S-001对这些癌细胞系的抗增殖作用。为进行体内疗效评
估，使用MIA PaCa-2（胰腺癌）和 NCI-H358（NSCLC）异种移植模型以及 CO-04-0070
人结肠癌患者来源的异种移植模型（PDX）评价D3S-001的抗肿瘤疗效。