FCN-159 MEK1/2儿童胶质瘤靶向III期临床试验

河北等地开展胶质瘤临床试验，现招募受试者，补助待公布。

项目摘要

在研药物：口服给药，可能每日一次或两次连续给药，28天周期　适应症：胶质瘤　年龄范围：18~70周岁　BMI 范围：BMI 18~28　研究中心：石家庄、成都、天津、杭州、武汉、上海、广州、北京、济南、长沙、长春、南京

研究背景与作用机制

本研究涉及的靶点：BRAF（B-Raf 原癌基因）。BRAF 属 RAF-MEK-ERK 通路，V600 突变使该通路持续激活；BRAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂可同时阻断通路上两个节点，减少耐药。
胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，治疗难度较大，治疗方案与分子分型密切相关。
从治疗演进看，以手术为基础，结合放疗、化疗及电场治疗等；靶向与免疫方向仍在探索。

研究方案

本研究的关键信息：分期、适应症、方案要求与研究中心，如下。

研究分期

III期

适应症

KIAA1549-BRAF融合或 BRAF V600E突变阳性的儿童低级别脑胶质瘤 (pLGG)

作用机制

MEK1/2是RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的关键激酶。在KIAA1549-BRAF融合或BRAF V600E突变的情况下，BRAF持续激活，导致MEK1/2磷酸化并激活ERK，促进细胞增殖和存活。该药物（为FCN-159）作为ATP非竞争性MEK1/2抑制剂，与MEK1/2结合后阻止其激活ERK，从而阻断异常信号传导，抑制肿瘤细胞生长并可能诱导凋亡。

给药方案

口服给药，可能每日一次或两次连续给药，28天周期

入选标准

1. 年龄≥2 岁且<18 岁；男性或女性。
2. 经组织学和/或细胞学确诊的低级别胶质瘤（根据 2021 版 WHO CNS 分类 1 级或 2 级）。
3. KIAA1549-BRAF 融合突变或 BRAFV600E 突变阳性。患者必须提供 足够量的肿瘤石蜡组织新鲜制作的切片（手术样本≥10 张或穿刺样本≥ 15 张，若样本不足，实际送检切片数量以达到检测所需肿瘤细胞含量为 准）经中心实验室检测结果为 KIAA1549-BRAF 融合或 BRAF V600E 突 变阳性后方可入组。
4. 既往手术治疗后复发或进展，或无法手术完全切除，或无法手术的 儿童低级别脑胶质瘤患者（允许既往接受过不超过两种化疗方案）。
5. 颅内在 T2-FLAIR 上至少有一个两维度上可重复测量的病灶，双向垂 直直径的最小尺寸≥10 mm，且在两个或更多轴向层面上可见。
6. 体力状况评分满足以下要求：年龄≥16 岁的患者 Karnofsky 体能得分 ≥70；<16 岁的患者 Lansky 体能得分≥70，见附录 5。
7. 体表面积≥0.55 m2。
8. 预期生存期≥12 周。
9. 入组前 14 天内具有适当的器官功能：
10. 中性粒细胞绝对数（ANC）≥ 1.0×109/L；
11. 血红蛋白（Hgb）≥ 90 g/L（在 14 天内无红细胞输注）；
12. 血小板（PLT）≥ 100×109/L（在 14 天内无血小板输注）；
13. 血清总胆红素≤1.5×ULN，具有 Gilbert 综合征的患者为≤3×ULN；
14. 谷草转氨酶（AST）、丙谷转氨酶（ALT）≤2.5×ULN；
15. 肌 酐 <1.5×ULN ， 或 肌 酐 清 除 率 （ CrCl ） 或 放 射 性 同 位 素 GFR≥60ml/min/1.73m2（肌酐清除率采用 Cockcroft-Gault 公式计算， 见附录 4），或以下所述的基于年龄的正常血清肌酐；
16. 年龄(岁) 最大血清肌酐（mg/dL)
17. ≤5 0.8
18. 5＜年龄≤10 1.0
19. 10＜年龄≤15 1.2
20. >15 1.5
21. 凝血功能良好，国际标准化比值（INR ）及活化部分凝血酶时间 （APTT）≤ 1.5×ULN；
22. 因肿瘤相关症状而需要接受类固醇治疗的患者必须在治疗开始前14 天服用稳定剂量（例如，不是初始/负荷剂量，不是剂量增加）。
23. 对于有生育能力的患者：患者应同意使用高效的避孕方法，即激 素联合避孕，与排卵抑制相关的仅孕酮激素避孕，宫内节育器，宫内节 育系统，两侧输卵管阻塞，伴侣输精管结扎或在治疗期间及研究治疗末 次给药后至少 90 天内禁欲。男性患者应同意在最后一次给药后至少 90 天内避免捐献精子。（注：如果使用激素避孕药，则在开始服用研究药 物前，特定避孕药必须至少已使用 3 个月）。
24. 患者或及其法定监护人（如果患者年龄<18 岁）能够理解和自愿签 署书面知情同意书。

排除标准

1. 既往接受过如下治疗之一的患者：
2. a. 在开始研究药物治疗前 4 周内接受过化疗药物或者明确有抗肿瘤治疗 的中药或中草药治疗；
3. b. 接受研究药物治疗前 7 天内使用促进血小板或白细胞数量或功能的生 长因子；
4. c. 接受 FCN-159 治疗前 4 周内，接受过放射治疗，手术治疗或者免疫治 疗的患者；
5. d. 接受研究药物治疗前 4 周内，参加过其他干预性临床试验的患者；
6. e. 既往使用司美替尼等任何其他 MEK 1/2 抑制剂治疗或达拉非尼等 BRAF 抑制剂治疗。
7. 高级别胶质瘤患者， 以及神经鞘瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤 （结节性硬化症）、弥漫性固有桥脑胶质瘤（即使组织学诊断为 WHO 1 级或 2 级）。
8. 需排除使用气管插管辅助通气或者气管切开患者。
9. 研究者评估的不能控制的癫痫。
10. 已知患有活动性的自身免疫疾病或有自身免疫性疾病史且需要系统 性类固醇且随机分组前 2 周内每日泼尼松剂量>30mg，地塞米松> 5mg，或等量皮质类固醇激素（儿科患者的激素剂量上限根据临床实 际情况由研究者决定）或免疫抑制剂治疗（如环磷酰胺、硫唑嘌呤、 甲氨蝶呤、沙利度胺和 TNF-α 拮抗剂等）；（注：局部吸入支气管扩 张剂或类固醇的患者不应被排除，需要激素替代治疗且疾病稳定的患 有甲状腺功能减退的患者不应被排除）。
11. 有其他恶性肿瘤史或同时患有其他恶性肿瘤的患者（不包括近治愈 的非黑色素瘤皮肤基底细胞癌、乳腺原位癌或宫颈原位癌。以及 5 年内 无疾病证据的其他恶性肿瘤）。
12. 不能接受 MRI 检查和/或有 MRI 检查的禁忌症。
13. 未控制稳定的高血压（尽管有药物治疗）：
14. 儿童患者：血压（BP）大于或等于年龄、身高和性别的第 95 个百分 位，如附录 11 所述。
15. 存在吞咽困难，活动性消化系统疾病，吸收不良综合症，或其他影 响研究药物服用吸收的情况。
16. 有临床意义的活动性细菌、真菌或病毒感染，包括乙肝病毒表面抗 原阳性且乙肝病毒 DNA 超过 1000 IU/ml，乙肝携带者允许入组。丙型 肝炎病毒（HCV）抗体检测阳性；确诊的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、以及不愿意做 HIV 检查者。
17. 既往或目前有视网膜筋脉狭窄阻塞（RVO）、视网膜色素上皮剥离 （RPED）、视网膜中央静脉阻塞、青光眼及其他有意义异常的眼科检 查。
18. 间质性肺炎，包括有临床意义的放射性肺炎。
19. 心脏功能或合并疾病符合下述情况之一将排除：
20. a. 筛选期在研究中心进行 3 次 12 导联心电图（Electrocardiogram ， ECG）测量，根据采用仪器的 QTcF 公式计算三次平均值，QTcF> 470 毫秒（女性），QTcF>450 毫秒（男性）；对于存在 QTcF 延长危险 因素的患者，如无法纠正低钾血症、遗传性长 QT 综合征；或接受延 长 QTcF 间期的药物（主要是 Ia 、Ic 、III 类抗心律失常药物，见附录 10）；
21. b. 美国纽约心脏病学会（New York Heart Association ，NYHA）分级 ≥ 3 级的充血性心力衰竭，见附录 3；
22. c. 具有临床意义的心律失常，包括但不限于完全性左束支传导异常，II 度房室传导阻滞；
23. d. 已知并发临床有意义冠心病、心肌病，严重瓣膜病；
24. e. 超声心动图检查显示，左室射血分数 LVEF<50%；
25. f. <50 次/分心动过缓的患者。
26. 50 岁以前有心脏猝死家族史的患者。
27. 未从之前 的治疗副反应中恢复（ NCI-CTCAE 级别≥2 级（ 5.0 版）），脱发除外。
28. 肌酸磷酸激酶升高 3 级（>5 ×ULN ~ 10 ×ULN）。
29. 患者在筛选期或参与研究期间怀孕、哺乳或预计怀孕的女性。
30. 已知对研究药物，其它 MEK1/2 抑制剂或其辅料过敏。
31. 研究者认为会妨碍参与研究或无法依从安全性要求的具有临床意义 的情况。

研究中心

石家庄、成都、天津、杭州、武汉、上海、广州、北京、济南、长沙、长春、南京（计划入组约 240 人）

方案编号

FCN-159-010-LGG-III

请提交报名信息，等待工作人员联系确认。

项目方发布原文

该试验药物为MEK1/2抑制剂（为FCN-159），属于小分子靶向药物，靶向MEK1/2激酶。适应症为携带KIAA1549-BRAF融合或BRAF V600E突变的儿童低级别脑胶质瘤（pLGG），该类突变导致MAPK信号通路异常激活，驱动肿瘤生长。药物通过抑制MEK1/2活性，阻断下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞增殖。