JS105 PIK3CA抑制剂乳腺癌二三线III期临床试验

云南等地开展乳腺癌临床试验，现招募受试者，补助待公布。

项目摘要

在研药物：2.4mg/kg，每3周一次静脉输注　适应症：乳腺癌　年龄范围：18~70周岁　BMI 范围：BMI 18~28　研究中心：昆明、长沙、武汉、南昌、杭州、西安、合肥、郑州、成都、北京、重庆、广州、贵阳、哈尔滨、银川、呼和浩特、兰州、石家庄、济南、福州、南京、太原、天津、长春、沈阳、上海、乌鲁木齐、南宁

研究背景与作用机制

本研究涉及的靶点：HER2（人表皮生长因子受体 2）。HER2 属于 HER 家族受体，激活后驱动细胞增殖信号；针对它的药物分几类——单抗阻断受体信号、ADC 把细胞毒载荷带到高表达细胞、小分子 TKI 抑制胞内激酶结构域。
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，分子分型对治疗决策的影响很大。
从治疗演进看，HR+/HER2- 常用内分泌联合 CDK4/6 抑制剂；HER2 阳性可用单抗、ADC；三阴性在探索 TROP2、免疫等方向。

研究方案

本研究的关键信息：分期、适应症、方案要求与研究中心，如下。

研究分期

III期

适应症

PIK3CA突变、HR阳性、HER2阴性复发或转移性乳腺癌

作用机制

JS105作为PI3Kα抑制剂，与突变型PIK3CA基因编码的p110α催化亚基结合，抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路过度激活。该通路在HR阳性乳腺癌中常因PIK3CA突变而异常活化，促进肿瘤细胞增殖、生存和内分泌治疗耐药。通过阻断此通路，JS105可降低下游AKT磷酸化水平，抑制肿瘤生长，并可能协同内分泌治疗（如氟维司群）发挥抗肿瘤作用，同时减少对正常组织的毒性。

给药方案

2.4mg/kg，每3周一次静脉输注

入选标准

1. 在签署同意书时 18≤年龄≤75 周岁，男女均可；
2. 不可切除的 PIK3CA 突变、HR+/HER2-复发或转移性乳腺癌患者：
3. a) 经组织学或细胞学证实为 HR+/HER2- BC
4. • HER2 阴性需满足下列情况之一：IHC 0；IHC 1+；IHC 2+应进一步应用原位杂交（ISH）的方法确定 HER2 阴性；
5. • ER 阳性和/或 PR 阳性：ER 阳性需满足整张切片中≥1%的肿瘤细胞核表达 ER；
6. • 详细诊断标准参考《乳腺癌 HER2 检测指南（2019 版）》和《乳腺癌雌、孕激素受体免疫组织化学检测指南（2015 版）》；
7. b) 经中心实验室二代测序方法（NGS）检测、申办方确定为 PIK3CA 激活突变。
8. 患者需满足以下任一特征：1）在（新）辅助内分泌治疗期间或完成后≤12 个月出现复发；2）在（新）辅助内分泌治疗完成后>12 个月出现复发且在晚期阶段接受1 线内分泌单药治疗后出现疾病进展；3）首诊晚期接受 1 线内分泌单药治疗后出现疾病进展；
9. 在晚期乳腺癌阶段允许接受≤1 线化疗；5. 对于女性，绝经后或绝经前期/围绝经期均可入组：绝经后女性，定义为至少符合以下标准之一：1）年龄≥60 岁；2）年龄<60 岁且闭经≥12 个月卵泡刺激素和雌二醇水平在绝经后范围内（正在接受他莫昔芬、托瑞米芬或抑制卵巢功能治疗的，
10. 需至少检测两次卵泡刺激素和雌二醇水平在绝经后范围内）；3）既往双侧卵巢切除术。绝经前或围绝经期女性（即不符合绝经后标准）和男性应符合以下标准：在研究药物首次给药前或当天开始并在研究治疗期间持续接受促黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂治疗（例如，戈舍瑞林或亮丙瑞林）；
11. 同意提供肿瘤组织以明确 PIK3CA 突变状态：新鲜或存档的未染色连续切片，首选最近一次疾病进展或复发之后采集的肿瘤组织样本，如不可及，也可提供原发灶肿瘤组织样本。需要满足经福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）的未染色切片（手术样本至少 6 张、穿刺活检样本建议 10 张）；对于无法提供合格组织标本的受试者，经与申办方沟通后，允许新鲜采集治疗前血液样本至少 10ml 以明确PIK3CA 突变状态；
12. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为 0 或 1 分；
13. 预计生存期≥12 周；9. 至少一个符合 RECIST v1.1 的可测量病灶或仅有骨转移病灶（可通过 CT 或 MRI评估的溶骨性或混合性骨转移病灶）；
14. 能够吞服口服药物（胶囊和片剂），而不会以咀嚼，破坏，压碎，打开或以其他方式改变产品剂型；
15. 良好的器官功能： 系统器官 实验室值 血常规（首次研究给药前 14 天内未接受过输血或血液制品或集落刺激因子）
16. 中性粒细胞计数 ≥1.5×10^9/L 血小板计数 ≥100×10^9/L 血红蛋白 ≥90.0g/L
17. 肾功能 血清肌酐或 ≤1.5 倍正常值上限（ULN） 参考 Cockcroft-Galut 公式的肌酐清除率 ≥50ml/min（对于血清肌酐＞1.5 × ULN 的患者） 肝功能 总胆红素≤1.5 倍 ULN 或 ≤3 倍 ULN（已知患 Gilbert 病的患者）丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST） ≤2.5 倍 ULN（无肝转移）或 ≤5 倍 ULN（存在肝转移） 碱性磷酸酶（ALP） ≤2.5 倍 ULN 或 ≤5 倍 ULN （存在骨转移） 血糖 空腹血糖（FPG） ≤140mg/dL（7.7mmol/L） 糖化血红蛋白（HbA1c） ≤6.4%
18. 尿液分析 尿蛋白 尿蛋白定性<2+；如尿蛋白定性≥2+，则需进行 24 h 尿蛋白定量检查，如 24 h 尿蛋白定量<1 g，则可以接受； 凝血功能 国际标准化值（INR）或凝血酶原时间(PT) ≤1.5 倍 ULN 活化部分凝血活酶时间（APTT） ≤1.5 倍 ULN 心电图 经 Friderica 校正的 QT 间期(QTcF):≤470 (女性)或≤ 450(男性) msec ，且无先天性长 QT 综合征史 超声心动图 左室射血分数（LVEF）≥50%12. 在首次研究药物给药前 7 天内，育龄期女性必须确认血清 HCG 检查为阴性且非哺乳期，女性患者以及伴侣为育龄期女性的男性患者，需要在研究治疗期间和达尔内增西利末次给药后 7 个月内，氟维司群末次给药后 2 年内或 JS105 末次给药后30 天内（以后发生的为准），采取高效的避孕措施（WOCBP 的定义见第 10.3节）；
19. 能够按照第 10.1 节所述提供已签署的知情同意书，包括依从知情同意书（ICF）和本方案中列出的要求和限制。

排除标准

1. 既往接受过氟维司群或 PI3K/AKT/mTOR 抑制剂治疗；既往在晚期阶段接受过CDK4/6 抑制剂，允许在（新）辅助治疗中曾接受 CDK4/6 抑制剂，且至少有 12个月的无疾病间隔期（即从 CDK4/6 抑制剂治疗的最后一天至复发日期之间至少间隔 12 个月）；
2. 存在未治疗或活动性中枢神经系统（CNS）转移，既往接受过针对 CNS 转移的局部治疗且满足以下所有条件的患者可以入组：①入组前皮质类固醇（> 10 mg /d
3. 泼尼松或等效药物）停用≥2 周，且无 CNS 转移引起的症状；②筛选期影像与CNS 局部治疗完成后（间隔≥4 周）相比，没有出现疾病进展的证据。存在脑膜转移或癌性脑膜炎不允许入组；
4. 存在明显临床症状或未控制或需要反复引流的胸腔积液、腹腔积液或心包积液
5. （一月一次或更频繁）。经过引流后入组前稳定至少 2 周的患者可以入组（稳定的定义为在没有任何干预措施下，没有明确增多）；
6. 未接受治疗的脊髓压迫，或既往诊断的脊髓压迫经充分治疗后没有临床证据显示在首次研究治疗前疾病稳定≥4 周；
7. 首次研究药物给药前接受过以下治疗：
8. a) 4 周内接受过大型手术或放疗，或预期在研究期间接受大型手术（肿瘤活检除外）或放疗；
9. b) 4 周内接受过系统性化疗（亚硝基脲或丝裂霉素需 6 周；口服氟尿嘧啶类药物可以缩短到 2 周或药物的 5 个半衰期，以时间短者为准）；靶向治疗（小分子靶向药物可以缩短到 2 周或药物的 5 个半衰期，以时间短者为准）；免疫治疗或生物治疗；
10. c) 2 周内接受有抗肿瘤适应症的内分泌治疗或中成药制剂。
11. d) 4 周内接受其他临床研究药物（不含安慰剂）；
12. e) 4 周内接种减毒活疫苗；
13. f) 7 天内接受过已知同工酶 CYP3A4 的强效抑制剂或诱导剂的药物治疗（同工酶 CYP3A4 的强效抑制剂或诱导剂见附录 4）；
14. g) 需要长期每日≥10mg 泼尼松及等效剂量全身性皮质类固醇或免疫抑制药物以治疗慢性疾病；
15. 既往抗肿瘤治疗毒性未恢复至≤CTCAE 5.0 规定的 1 级或者入组/排除标准规定的水平，以下情况除外：经研究者判断控制良好且不影响患者使用研究药物的安全性及依从性的相关毒性，经与申办方确认，可以筛选；
16. 合并无法控制的伴随疾病，包括但不限于：
17. a) 筛选前一年内急性胰腺炎病史，或慢性胰腺炎病史，或存在胰腺转移
18. b) 存在 I 型糖尿病或未控制的 II 型糖尿病病史；c) 存在活动性感染（包括活动性结核和活动性梅毒），首次研究治疗前 2 周
19. 内需要全身治疗和使用全身抗菌药物、抗病毒药物或抗真菌药物等;
20. d) 有严重的心脑血管疾病，包括但不限于，首次研究给药前 6 个月内出现过心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（NYHA 心功能分级≥2 级）、严重的室上性或室性心律失常、需要手术修复的主动脉瘤、任何动脉血栓栓塞事件、3 级及以上（不良事件通用术语标准 [CTCAE] 5.0）静脉血栓栓塞事件、短暂性脑缺血发作，脑血管意外；
21. e) 间质性肺炎、药物诱导的肺炎、需要类固醇治疗的放射性肺炎病史，或有临床症状的活动性肺炎；或其他严重影响肺功能的重度肺部疾病；
22. f) 存在可能影响研究药物吞咽（服用）或吸收的胃肠道功能不全或胃肠道疾病（如，溃疡性疾病，无法控制的呕吐、腹泻、吸收不良综合征、小
23. 肠切除术、活动性炎症性肠病史（如克罗恩氏病或溃疡性结肠炎）等）；
24. 首次研究治疗前 5 年内患有除研究疾病外的其他恶性肿瘤，除外经治疗后可预期痊愈的恶性肿瘤（包括但不限定于经充分治疗的甲状腺癌、基底或鳞状细胞皮肤
25. 癌或根治性手术治疗的乳腺导管原位癌）；
26. 活动性乙型或丙型肝炎，除外以下情况：
27. a) 筛选期乙肝核心抗体(HBcAb)阳性和/或乙肝表面抗原(HBsAg)阳性，在入组前，必须对该类患者实施 HBV DNA 检测，HBV DNA＜500 IU/mL 或低于所
28. 用检测方法检测下限才可入组；
29. b) HCV 抗体阳性的患者仅当 HCV RNA PCR 检测结果阴性时可以入组；
30. 已知对研究药物或其任何辅料过敏；
31. 妊娠期或哺乳期妇女；
32. 存在其他严重的身体或精神疾病或实验室检查异常等，可能增加参与研究的风险，影响治疗依从性，或干扰研究结果，经研究者判断不适合参与本研究的患者；

研究中心

昆明、长沙、武汉、南昌、杭州、西安、合肥、郑州、成都、北京、重庆、广州等（计划入组约 560 人）

方案编号

JS105-004-III-BC

请提交报名信息，等待工作人员联系确认。

项目方发布原文

JS105是一种小分子靶向药物，特异性抑制PIK3CA突变体。该药物针对携带PIK3CA激活突变的HR阳性、HER2阴性复发或转移性乳腺癌，适用于二线或三线治疗。PIK3CA突变存在于约40%的HR阳性乳腺癌中，与内分泌治疗耐药相关。JS105通过选择性阻断突变型PI3Kα的活性，旨在克服耐药并恢复肿瘤对内分泌治疗的敏感性，为这类患者提供新的治疗选择。