四特异性抗体小细胞肺癌二三线免疫I期临床试验

湖北等地开展肺癌临床试验，现招募受试者，补助待公布。

项目摘要

适应症：肺癌　年龄范围：18~70周岁　BMI 范围：BMI 18~28　研究中心：武汉、上海、南京、北京

研究背景与作用机制

肺癌是我国发病与死亡人数居前的恶性肿瘤，非小细胞肺癌占多数。多数患者确诊时已属中晚期。
从治疗演进看，治疗已从「按病理类型统一治疗」转向「按驱动基因与免疫标志物分层治疗」，无明确靶点者多进入免疫或化疗路径。

研究方案

本研究的关键信息：分期、适应症、方案要求与研究中心，如下。

研究分期

I期

适应症

晚期小细胞肺癌既往经含铂联合免疫检查点抑制剂方案治疗后不耐受、复发或进展患者或神经内分泌癌患者既往经含铂方案治疗后不耐受、复发或进展患者

作用机制

四特异性抗体可同时结合肿瘤细胞上的DLL3等靶点及免疫细胞上的受体（如CD3），桥接免疫细胞与肿瘤细胞，激活T细胞等免疫效应细胞，诱导肿瘤细胞杀伤。同时，可能通过阻断DLL3信号通路抑制肿瘤生长，并调节肿瘤微环境，增强免疫应答。

入选标准

1. 受试者入选本研究需满足以下所有标准：
2. 试验前对试验内容、过程及可能出现的不良反应充分了解，并签署知情同意书，自愿参加该试验，能够按照试验方案要求完成研究；
3. 签署 ICF 时年龄≥ 18 周岁，且≤75 周岁，性别不限；
4. 经组织病理学或细胞学证实的晚期小细胞肺癌或神经内分泌癌患者；晚期小细胞肺癌既往经含铂联合免疫检查点抑制剂方案治疗后不耐受、复发或进展，神经内分泌癌患者既往经含铂方案治疗后不耐受、复发或进展；可包括复合型小细胞肺癌、混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤。
5. 首次用药前 4 周内，根据 RECIST 1.1 疗效评价标准，至少具有一个可测量病灶；
6. 首次用药前 7 天，ECOG 体力评分 0-1 分；
7. 预期生存期超过 3 个月；
8. 首次研究药物给药前须与既往重大外科手术、医疗器械治疗、局部放疗（骨病灶的姑息性放疗除外）、细胞毒性化疗、免疫治疗或生物制剂治疗间隔至少 28 天；与既往小分子靶向药物治疗、激素治疗间隔至少 14 天；与有抗肿瘤适应症的中药治疗或小手术间隔至少 7 天；且治疗引起的 AE 恢复至 CTCAE v5.0 ≤1 级（除外脱发）；
9. 受试者同意提供满足检测需求的存档肿瘤组织标本（最近一次手术或活检，最好 2 年内）或同意进行活检采集肿瘤组织以进行DLL3 表达检测，Ia 期 Part2 受试者还需进行 PD-L1 表达检测；
10. 注：受试者需提供诊断为恶性肿瘤时或之后，最近一次手术或活检，采集于非放疗部位，经福尔马林固定-石蜡包埋（FFPE）处理的肿瘤样本（石蜡块或未染色切片，需符合检测的质控标准）及上述标本的相关病理报告。
11. 研究用药首次用药前 7 天内实验室检查证实有充分的器官功能（在首次用药前 14 天内，未接受如输血、输注白蛋白、肾脏替代治疗、粒细胞集落刺激因子、促血小板生成素、促红细胞生成素等治疗）：
12. 血液系统
13. 嗜中性粒细胞(ANC) 1.5×109/L~ 9.5×109/L
14. 血小板(PLT) ≥100×109/L
15. 血红蛋白(Hb) ≥90g/L
16. 肝功能
17. 总胆红素(TBIL) ≤1.5×正常值上限(ULN)，肝转移受试者≤2×ULN
18. 谷氨酸氨基转移酶(ALT）≤3×ULN，肝转移受试者≤5×ULN
19. 天门冬氨酸氨基转 ≤3×ULN，肝转移受试者≤5×ULN移酶(AST)
20. 白蛋白 ≥30g/L
21. 肾功能
22. 肌酐(Cr) ≤1.5×ULN，如>1.5×ULN, 肌酐清除率需≥50ml/分钟(根据 Cockcroft-Gault 公式计算）
23. 凝血功能
24. 活化部分凝血活酶时间(APTT) ≤1.5×ULN
25. 凝血酶原时间(PT) ≤1.5×ULN
26. 国际标准化比值(INR) ≤1.5×ULN
27. 具有生育能力的男性和女性受试者必须同意在试验期间及最后一次研究药物给药后至少 6 个月内至少采用 1 种高度有效的避孕方法进行避孕；育龄期的女性受试者在入选前 7 天内的妊娠试验必须为阴性。

排除标准

1. 受试者若符合以下任何一条标准，则不能入选本研究：
2. 首次用药前两年内有其他恶性肿瘤病史，已治愈的宫颈原位癌或皮肤基底细胞癌除外；
3. 既往接受抗肿瘤免疫治疗时，存在≥2 级的免疫相关性肺炎、免疫相关性心肌炎，或出现过过严重的、危及生命的免疫介导性不良事件或输液相关反应，包括导致永久停药的事件；
4. 既往和目前有肺部疾病并发导致的临床严重肺损害，包括但不限于任何基础肺部疾病（如首次给药前 3 个月内的肺栓塞、严重哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病、限制性肺疾病、间质性肺炎、尘肺、药物相关肺炎、胸腔积液等）或任何可能累及肺部的自身免疫、结缔组织或炎性疾病（即类风湿关节炎、干燥综合征、结节病等），既往全肺切除术等可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理的受试者；6 个月以内有放射性肺炎的受试者；
5. 入组前 12 个月内患有中枢神经系统疾病的患者，如癫痫发作、脑出血、瘫痪、失语、脑梗死（陈旧性脑梗死除外）、严重脑损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病、精神疾病或任何累及中枢神经系统的自身免疫性疾病；
6. 活动性副肿瘤综合征；
7. 既往存在垂体炎，垂体功能障碍；
8. 有难以控制的第三腔隙积液（如大量的胸腔积液、腹水或心包积液），需要反复引流，经研究者判断不适合入组；
9. 既往接受过同种异体干细胞或实质器官移植;
10. 接受过以下任何治疗的患者：1）既往联合或序贯使用过抗 DLL3、抗 CD3 和抗 CD28 靶点的药物；2）既往使用过 ADC 药物；3）首次给药前 4 周内接受过大型手术、化疗、生物治疗、内分泌治疗、大分子靶向治疗。有抗肿瘤适应症的中药、小分子靶向治疗距首次使用研究药物≤2 周；（既往使用过任何作用于 T 细胞协同刺激或检查点通路的抗体药物等）
11. 已知受试者既往对人源化抗体或融合蛋白产生重度变态反应、类过敏或其它超敏反应病史，大分子蛋白制剂/单克隆抗体产生过严重过敏反应，或对试验药物制剂成分过敏；
12. 首次用药前 2 周内，存在需要静脉注射抗生素治疗的活动性全身感染性疾病；
13. 受试者存在未能良好控制的心脑血管临床症状或疾病，包括但不限于：（1）NYHA II 级以上心力衰竭或左室射血分数（LVEF）＜50%；（2）不稳定型心绞痛；（3）6 个月内发生过心肌梗死或脑血管意外（除外腔隙性脑梗塞、轻微脑缺血或短暂性脑缺血发作）；（4）控制不良的心律失常（包括 QTc 间期男性≥ 450 ms、
14. 女性≥ 470 ms）（QTc 间期以 Fridericia 公式计算）；（5）控制不佳的高血压（积极治疗后，收缩压>150mmHg 和或舒张压>100mmHg）；
15. 已知或筛选期检查发现患有活动性 CNS 转移和/或癌性脑膜炎的患者。但允许以下受试者入组：1）无症状性脑转移患者（即没有脑转移引起的进行性中枢神经系统症状，不需要使用皮质类固醇，且病灶大小≤1.5 cm）可以参加，但需要对疾病部位定期进行脑部影像学检查。2）经治疗且脑转移病灶稳定至少 2 个月的受试者（需要脑转移治疗后间隔至少 4 周的 2 次影像学检查确定），没有新的或扩大的脑转移证据，且研究药物给药前 3 天停用类固醇。（这个定义中稳定的脑转移应该在研究药物首次给药前确定）。
16. 存在已知活动性或可疑自身免疫病。但允许患有自身免疫相关甲状腺功能减退且接受甲状腺激素替代治疗的患者参与研究；允许接受胰岛素治疗的经控制的 1 型糖尿病患者参与研究；
17. 首次给药前 14 天内接受过全身使用的皮质类固醇（强的松＞10mg/天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗的患者；除外以下情况：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型皮质类固醇治疗；在使用造影剂等情况下短期使用皮质类固醇进行预防治疗；
18. 患有活动性肺结核；
19. 有免疫缺陷病史，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史；
20. 有活动性 HBV、HCV 感染或共感染者；
21. 注：如果 HBsAg（+）和/或 HBcAb（+），则需检测 HBV-DNA，结果必须< 500 IU/mL 或< 2500 copies/mL 或<正常值上限（ULN）方可入组，可入组的受试者如果 HBV-DNA 可检出，则须同意接受核苷类抗乙肝病毒治疗。如 HCV 抗体（+），则必须检测 HCV-RNA，结果需<正常值上限（ULN）方可入组。存在乙肝及丙肝共同感染的受试者需排除（HBsAg 或 HBcAb 检查呈阳性，且 HCV 抗体检查呈阳性）。
22. 首次给药前 28 天内接种过活疫苗；
23. 妊娠期或哺乳期女性；
24. 研究者认为受试者存在任何临床或实验室检查异常或其他原因而不适合参加本临床研究。

研究中心

武汉、上海、南京、北京（计划入组约 80 人）

方案编号

HLX3901-FIH101

请提交报名信息，等待工作人员联系确认。

项目方发布原文

该试验药物为四特异性抗体，属于双抗/多抗类生物大分子药物，靶点可能包括DLL3等小细胞肺癌相关抗原。适应症为晚期小细胞肺癌或神经内分泌癌，患者既往经含铂联合免疫检查点抑制剂或含铂方案治疗后不耐受、复发或进展。该药物通过同时靶向多个抗原，旨在增强抗肿瘤活性，改善耐药情况。