B7H3/TROP2 ADC联合双抗实体瘤II期临床试验

重庆等地开展实体瘤临床试验，现招募受试者，补助待公布。

项目摘要

在研药物：B7H3 ADC、TROP2 ADC静脉输注每2-3周一次，剂量2.5-3mg/kg；PD-L1/VEGF双抗静脉输注每2-3周一次，剂量1500mg或20mg/kg　适应症：实体瘤　年龄范围：18~70周岁　BMI 范围：BMI 18~28　研究中心：重庆、广州、北京、哈尔滨、武汉、成都、昆明、沈阳、合肥、长沙、太原、西安、福州、杭州、南京、济南、郑州、上海、南昌、南宁

研究背景与作用机制

本研究涉及的靶点：TROP2（滋养层细胞表面抗原 2）。作为 ADC 的靶点，抗体识别 TROP2 后被细胞内吞，载荷在细胞内释放发挥杀伤作用。
实体瘤是相对于血液系统肿瘤而言的统称，指形成实体肿块的肿瘤，覆盖病种很多，各病种的治疗逻辑差别较大。
从治疗演进看，肿瘤治疗总体趋势是从「按器官统一治疗」走向「按分子特征分层治疗」，针对特定靶点的药物越来越多。

研究方案

本研究的关键信息：分期、适应症、方案要求与研究中心，如下。

研究分期

II期

适应症

晚期/转移性实体瘤

作用机制

B7H3 ADC通过抗体部分特异性结合肿瘤细胞表面的B7H3抗原，内化后释放细胞毒性载荷（如拓扑异构酶抑制剂）杀伤肿瘤细胞。TROP2 ADC类似地靶向TROP2阳性肿瘤细胞，递送细胞毒性药物。PD-L1/VEGF双抗则同时阻断PD-L1介导的免疫抑制信号和VEGF介导的血管生成，从而激活T细胞抗肿瘤免疫并抑制肿瘤血管生成。联合方案可能协同增强抗肿瘤活性。

给药方案

B7H3 ADC、TROP2 ADC静脉输注每2-3周一次，剂量2.5-3mg/kg；PD-L1/VEGF双抗静脉输注每2-3周一次，剂量1500mg或20mg/kg

入选标准

1. 自愿签署知情同意时年龄 ≥ 18 岁或当地法规规定的成人年龄。
2. 研究者根据 RECIST v1.1 标准评估认为至少有一个可测量病灶。
3. 预期寿命 ≥ 3 个月。
4. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分为 0-1（详见第 8.4.3 节）。
5. 在入组/随机前 7 天内具有良好的器官功能，定义如下。
6. 项目 实验室检查值
7. 营养状况
8. 体重指数（BMI） ＞ 18 kg/m²
9. 体重 ＞ 40 kg（或 88.18 磅）
10. 血液学
11. （在采样前 14 天内未接受促红细胞生成素[EPO]、粒细胞集落刺激因子[G-CSF]或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子[GM-CSF]，在采样前 7 天内未接受血液、红细胞[RBC]或血小板输注）
12. 血小板计数 ≥100,000/mm3（未输血情况下）
13. 血红蛋白（Hb） ≥9.0 g/dL
14. 中性粒细胞绝对计数（ANC） ≥1500/mm3（未接受粒细胞集落刺激因子支持治疗）
15. 肾功能
16. 肌酐清除率（CrCl）≥ 50 mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公式[参见第 12.4.1 节] 计算，或根据当地机构标准方法计算）；肾肌酐
17. 小球滤过率估计值（eGFR）＞ 45 ml/min/1.73 m2（使用 2021
18. 无种族慢性肾脏病流行病学协作组 [CKD-EPI] 肌酐方程 [并且使用或不使用胱抑素 C]）
19. 肝功能
20. AST 和 ALT
21. ≤3 × ULN（如果存在肝细胞癌或肝脏转移，则 ≤ 5 ×
22. ULN）
23. 总胆红素
24. ≤ 1.5 × ULN（无肝细胞癌或肝转移），
25. 或 ＜ 3 × ULN（如存在 Gilbert 综合征或肝转移）
26. 血清白蛋白 ≥3.0 g/dL
27. 国际标准化比值（INR）/凝血酶原时间
28. ≤ 1.5 × ULN（仅适用于未接受抗凝治疗的参与者，接受抗凝（PT）和活化部分凝血活酶时间
29. 治疗的参与者抗凝治疗应处于稳定剂量）
30. （APTT）
31. 在研究首次给药前，既往治疗完成如下要求的洗脱期。
32. 既往治疗 洗脱期
33. 化疗
34. ≥3 周（5-氟尿嘧啶类药物、亚叶酸药物和/或每周一次紫杉醇治疗 ≥ 2 周。亚硝基脲类或丝裂霉素 C 治疗 ≥ 6 周）。
35. 小分子靶向药物 ≥1 周或 ≥ 5 个半衰期，以较长者为准
36. 抗体类抗肿瘤治疗
37. ≥4 周，核因子 κ-B 受体活化因子配体（RANKL）抑制剂除
38. 外（例如，用于治疗骨转移相关并发症的地舒单抗）
39. 氯喹/羟氯喹 ≥2 周
40. 免疫疗法 ≥4 周
41. 激素治疗
42. ≥2 周，用于治疗前列腺癌的促性腺激素释放激素（GnRH）
43. 激动剂或拮抗剂或口服避孕药除外
44. 具有抗肿瘤活性的中药 ≥2 周
45. ≥4 周（对于低侵入性手术 [如结肠造瘘术] 为 2 周），不包括大手术
46. 首次给药前 14 天内可恢复且经研究者评估已恢复的操作或手
47. 术，如肿瘤活检、穿刺、姑息性操作、直肠/胃造瘘术等。
48. 放疗
49. ≥4 周（放疗，包括胸部姑息性放疗）。
50. ≥2 周（其他部位姑息性放疗 [包括乳腺]）。
51. 放射性配体疗法 ≥6 周
52. 对于 HCC 参与者：针对肝脏病变的局
53. 部治疗（包括但不限于手术、肝动脉栓
54. 塞术、经导管动脉化疗栓塞术
55. ≥4 周
56. [TACE]、肝动脉灌注、射频消融、冷
57. 冻消融术或经皮乙醇注射）
58. 细胞疗法 自细胞疗法给药之日起≥ 4 周
59. 胸腔积液、腹水或心包积液引流 ≥2 周
60. ≥ 14 天，除外鼻内，吸入性皮质类固醇或局部外用皮质类固

（完整方案共 206 条，以上为主要条件）

排除标准

1. 排除标准
2. 除非另有说明，否则以下排除标准同时适用于研究第 1 部分和第 2 部分。符合以下任一标准的参与者将从本试验中排除：
3. 既往接受过 B7H3 靶向治疗。
4. 既往接受过含拓扑异构酶抑制剂的抗体偶联药物治疗（乳腺癌除外）。
5. 基于研究者评估，可通过局部治疗（包括手术切除、立体定向放疗或肿瘤消融）达到潜在完全缓解或接近完全缓解和肿瘤长期控制（或称为“根治性”）的参与者。
6. 合并研究者评估未控制的伴随或间发性疾病，且可能干扰研究程序的依从性或显著增加安全性风险，包括：
7. a) 出血倾向或活动性出血，
8. b) 活动性感染，
9. c) Child-Pugh B 级或 C 级，
10. d) 合并显著影响肺功能的肺部疾病，
11. e) 肿瘤相关严重并发症（例如，恶性高钙血症、上腔静脉综合征、难治性类癌综合征），
12. f) 精神疾病或药物滥用情况。
13. 合并控制不佳的严重心血管疾病，包括以下任何一种：
14. a) 随机/入组前 6 个月内有不稳定型心绞痛、急性冠脉综合征、脑血管意外或其他 ≥ 3
15. 级心血管事件病史，或存在症状性慢性心力衰竭病史（纽约心脏病学会 II 至 IV 级，参见第 12.4.2 节）。筛选期肌钙蛋白水平增高但无任何心肌梗死相关症状的参与者，应在随机/入组前进行心血管科会诊以排除心肌梗死。
16. b) 随机/入组前 3 个月内发生过中央型或症状性外周型肺栓塞。患有深静脉血栓形成且偶然诊断为外周型肺栓塞的参与者，如接受稳定的抗凝治疗下病情平稳，则符合入排。
17. c) 经降压治疗后仍未受控制的高血压（定义为收缩压 [BP] ≥ 160 mm Hg 或舒张压 BP
18. ≥ 100 mm Hg），或参与者合并高血压危象或高血压脑病病史。
19. d) 未控制和/或严重的心律失常。
20. e) 根据筛选期三联 12 导联 ECG 检查结果，校正的平均 QTcF 延长至 ＞ 470 ms。
21. f) 随机/入组前 28 天内通过 ECHO 或 MUGA 测得的 LVEF ＜ 50%。
22. g) 合并控制不佳的糖尿病（空腹血糖 ≥ 13.3 mmol/L [240 mg/dL]）。
23. 在随机/入组前 2 周内合并未控制的胸腔积液、腹腔积液或心包积液需要进行引流、腹腔分流或无细胞腹水浓缩回输治疗。
24. 合并（非感染性）间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎病史（例如，非感染性间质性肺炎、非感染性肺炎、肺纤维化和重度放射性肺炎），或当前患有 ILD/非感染性肺炎，或筛选时通过影像学检查无法排除 ILD/非感染性肺炎。
25. 有基础肺部疾病史，包括但不限于重度哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）、限制性肺疾病和其他具有临床意义或需要辅助氧疗的肺部损伤。
26. 筛选时怀疑或伴有肺部受累的任何自身免疫性、结缔组织或炎症性疾病（例如，类风湿性关节炎、干燥综合征、肉状瘤病）。
27. 存在脊髓压迫或临床活动性中枢神经系统（CNS）转移（定义为未经治疗且有症状，或需要使用皮质类固醇或抗惊厥药控制相关症状）。对于患有无症状性 CNS 转移的参与者，经 CNS 定向治疗后达到影像学和神经系统稳定持续至少 4 周（定义为 2 次在脑转移治疗后采用相同成像模式进行的脑部影像学检查；两次检查至少间隔 4 周，且未显示颅内进展证据），且接受稳定或减量剂量皮质类固醇（相当于 ≤ 10 mg/天泼尼松）给药，则有资格入组研究。对于未经治疗的无症状脑转移参与者，如根据当地标准治疗研究者评估无接受局部治疗的指证情况下，如果神经功能稳定且与申办者的医学监查员讨论后（如果研究者认为有必要），可能符合研究资格。合并脊髓压迫或软脑膜疾病的参与者不符合入组标准。
28. 已知合并以下任何病史或筛选期检查结果呈阳性：
29. a) 艾滋病病毒 I 型（HIV-1 ）或 艾滋病病毒 II 型（HIV-2 ）感染。
30. 注：HIV 阳性参与者如符合以下条件则有资格参加研究（仅适用于第 2 部分的剂量扩展组）：
31. o 当前 CD4 计数 ≥ 350 个细胞/μL，病毒载量由当地医疗机构按照护理标准进行监测，在过去 12 个月内没有艾滋病引起的机会感染史，或未在接受稳定治疗
32. o 在研究治疗前接受抗逆转录病毒治疗（ART）（不包括强效 CYP3A4 抑制剂）至少 4 周且 HIV 病毒载量 ≤ 400 拷贝/mL，并在参加研究期间根据临床指征继续接受 ART。
33. b) 活动性 HBV 感染。如果HBsAg和/或HBcAb检测结果为阳性，则需要进行 HBV DNA
34. 检测，且病毒载量应低于研究中心定量检测下限才符合研究资格。（不适用于 HCC
35. 参与者，HCC 参与者参见入选标准 #14）。
36. c) 患有活动性丙型肝炎病毒感染；允许完成规范的抗病毒治疗且达到治愈，同时丙型肝炎病毒载量低于研究中心定量检测下限的参与者入组研究。如果丙型肝炎病毒（HCV）抗体检测呈阳性，则应检测 HCV 核糖核酸（RNA）。
37. 既往抗肿瘤治疗的毒性尚未恢复，定义为毒性（脱发除外）尚未缓解至 ≤ 1 级（NCI-CTCAE
38. v5.0）或基线水平。对于已消退但有后遗症的毒性（例如，气管造口术、长期饲管、替代激素），如研究者评估无并发症增加的风险，则允许入组。
39. 对研究治疗（包括其任何辅料）有过敏、超敏反应或不耐受史。
40. 在 3 年内患有其他原发性恶性肿瘤（已完全切除的非黑色素瘤皮肤癌、已治愈的原位疾病或其他已治愈的实体瘤除外），或已知患有正在进展或需要治疗的其他恶性肿瘤。
41. 在首次研究给药前 28天内或 5个半衰期内（如已知）使用任何 IMP（以较长者为准），或正在参加另一项干预性临床研究的活性治疗阶段，或在既往研究中曾随机至或接受过（无论治疗分配如何）与当前研究相同的 IMP 治疗。
42. 存在医学、心理或社会异常状况或药物滥用状况，且研究者认为，如参加研究，可能会影响参与者的健康，或可能妨碍、限制或混淆研究方案特定的评估或程序，或可能影响对研究方案所要求的依从性。
43. 根据人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）E6 人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）E6 定义属于脆弱个体，即在临床研究中自愿参加研究的意愿可能受到参与相关获益预期（无论是否合理）的不当影响，或在拒绝参与的情况下受到层级制度内高级成员报复的个体。这包括直接参与研究开展的所有申办者、研究中心或第三方（例如合同研究组织 [CRO]、供应商）人员及其家属或受抚养人，以及由研究者另行监督的所有研究中心人员。
44. 首次研究给药前 3 个月内需住院治疗的小肠梗阻病史。
45. 在首次 IMP 给药前 28 天内有口腔或其他部位未愈合的窦道/瘘管病史。
46. 根据 NCI CTCAE v5.0，存在 ≥ 2 级周围神经病变。
47. 处于妊娠期或哺乳期，或计划在接受 DB-1311 或 DB-1305 末次给药后 8 个月内以及
48. BNT327 末次给药后 6 个月内（以时间较长者为准）怀孕。
49. 定性尿蛋白 ≥ 2+且后续 24 小时尿蛋白定量 ≥ 1 g。如果定性尿蛋白 ≤ 1+，则不需要进行 24 小时尿蛋白定量检测。
50. 队列/组适用排除标准：
51. BNT327 联合用药的额外排除标准（排除标准 #23-26）：
52. 需要永久停用免疫检查点抑制剂的 ≥ 3 级 irAE 既往史。
53. 患有活动性自身免疫性疾病或有自身免疫性疾病病史（重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿、干燥综合征、吉兰-巴雷综合征或多发性硬化），在 PD-L1 抑制治疗后有加重的风险，或合并免疫缺陷（同种异体造血干细胞移植或器官移植）。
54. 符合以下条件的参与者有资格参加研究：
55. • 自身免疫相关甲状腺功能减退病史并接受甲状腺替代激素治疗。
56. • 控制良好 1 型糖尿病，且接受稳定的胰岛素方案治疗。
57. • 需要间歇性使用支气管扩张剂的哮喘，但无临床上急性加重显著风险。
58. • 湿疹、银屑病、慢性单纯苔藓或白癜风伴皮肤病表现，前提需满足以下条件：
59. o 皮疹面积 ＜ 体表面积的 10%。
60. o 疾病在基线时得到很好的控制，仅需要局部用弱效的皮质类固醇。

（完整方案共 96 条，以上为主要条件）

研究中心

重庆、广州、北京、哈尔滨、武汉、成都、昆明、沈阳、合肥、长沙、太原、西安等（计划入组约 400 人）

方案编号

DB-1311-201

请提交报名信息，等待工作人员联系确认。

项目方发布原文

本研究涉及三类试验药物：B7H3 ADC（靶向B7H3的抗体偶联药物）、TROP2 ADC（靶向TROP2的抗体偶联药物）以及PD-L1/VEGF双抗（同时靶向PD-L1和VEGF的双特异性抗体）。这些药物均为抗肿瘤靶向治疗药物，适用于晚期/转移性实体瘤。B7H3和TROP2在多种实体瘤中高表达，而PD-L1/VEGF通路参与肿瘤免疫逃逸和血管生成。联合用药旨在覆盖不同肿瘤类型和机制，提高疗效。