EGFR/HER3双抗ADC食管鳞癌一线II期临床试验

河南等地开展食管癌临床试验，现招募受试者，补助待公布。

项目摘要

在研药物：静脉输注，每3周一次，剂量待定　适应症：食管癌　年龄范围：18~70周岁　BMI 范围：BMI 18~28　研究中心：郑州、上海、西安、长沙、太原、重庆、南京、沈阳、福州、成都、长春、广州、武汉、南宁、石家庄、济南、合肥、哈尔滨、北京

研究背景与作用机制

本研究涉及的靶点：EGFR（表皮生长因子受体）。EGFR 突变使受体持续活化、驱动肿瘤生长；TKI 类药物竞争性占据胞内激酶区阻断信号。用药后可能出现耐药，常见机制包括 T790M、C797S 等，需再次检测明确。
食管癌在我国发病率较高，早期症状不典型，吞咽不适往往是较晚出现的信号。
从治疗演进看，早期可手术，局部晚期常采用放化疗联合；免疫治疗已进入一线联合方案。

研究方案

本研究的关键信息：分期、适应症、方案要求与研究中心，如下。

研究分期

II期

适应症

晚期食管鳞癌一线

作用机制

药物通过双特异性抗体同时结合肿瘤细胞表面的EGFR和HER3，发挥双重靶向作用，阻断HER家族信号通路（如PI3K/AKT和RAS/MAPK），抑制肿瘤增殖。内化后释放拓扑异构酶I抑制剂，导致DNA损伤和细胞凋亡。此外，双靶点设计可能减少耐药发生，并通过旁观者效应增强抗肿瘤活性。

给药方案

静脉输注，每3周一次，剂量待定

入选标准

1. 签署知情同意书（ICF）时年龄为 18至 75岁（包含 18和 75岁）的受试者，男女均可。
2. 经组织学或细胞学确诊的无法根治性治疗的局部晚期/复发或远处转移的 ESCC。
3. 既往未接受过系统性抗肿瘤治疗。对于接受过新辅助/辅助和根治性放化疗的患者，末次治疗时间至复发或进展时间超过 12 个月可以筛选。
4. 提供存档或最近采集的（优先最近采集的）福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤组织切片送至申办方指定的中心实验室进行生物标志物检测，对于部分无法提供合格肿瘤组织样本的受试者，经研究者与申办方讨论同意后也可入组。
5. 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1），至少具有一个可测量病灶（食管等空腔结构不可以作为可测量病灶），可测量病灶应未接受过放疗等局部治疗（位于既往放疗区域内的病灶，如果证实发生进展，也可选做靶病灶）。
6. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为 0 或 1 分。
7. 预计生存期≥12 周。
8. 良好的器官功能：
9. | 系统器官|实验室值|
10. | ---|---|
11. | 血液学（首次研究给药前 14天内未接受过输血或血液制品或集落刺激因子）|血液学（首次研究给药前 14天内未接受过输血或血液制品或集落刺激因子）|
12. | 中性粒细胞计数|≥1.5×109/L|
13. | 血小板计数|≥90×109/L|
14. | 血红蛋白|≥90g/L|
15. | 肾功能||
16. | 血清肌酐或|≤1.5倍正常值上限（ULN）|
17. | 参考 Cockcroft-Galut公式肌酐清除率|≥50ml/min（联合顺铂队列要求≥60ml/min）|
18. | 尿蛋白|尿蛋白< 2+（若尿蛋白≥2+，应进行24小时（h）尿蛋白定量，24h尿蛋白定量<1.0g者可以入组）。|
19. | 肝功能|肝功能|
20. | 总胆红素|≤1.5倍 ULN或
    ≤3倍 ULN（仅限于已知患 Gilbert病的患者）|
21. | ---|---|
22. | 丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）|≤3倍 ULN（无肝转移）或
    ≤5倍 ULN（仅限于肝癌或存在肝转移）|
23. | 碱性磷酸酶|≤3倍 ULN（无肝及骨转移）或
    ≤5倍 ULN（仅限于肝癌或存在肝或骨转移）|
24. | 白蛋白|≥25 g/L|
25. | 凝血功能||
26. | 国际标准化值（INR）或
    活化部分凝血活酶时间（APTT）|≤1.5倍 ULN|
27. 有生育能力的女性或男性受试者须同意在研究用药开始后至末次 JS212用药后 4个月（接受 JS212治疗的男性受试者）或 7个月（接受 JS212治疗的女性受试者）、末次特瑞普利单抗用药后 4个月，或化疗药用药后 6个月的时间段内（以本队列中避孕要求较长者为准）无生育计划且自愿与其伴侣一起采取高效避孕措施；有生育能力的女性受试者（WOCBP）在首次用药前 7天内血清妊娠试验必须是阴性，且为非哺乳期（具体避孕措施以及 WOCBP定义见第 10.3节）；
28. 受试者自愿参加，充分知情同意，签署 ICF，且依从性好。

排除标准

1. 既往接受过以下任何治疗：
2.  既往接受过以 EGFR 和/或 HER3 为靶点的 ADC 治疗，或既往接受过以拓扑异构酶I 抑制剂为毒素载荷的 ADC 治疗；
3.  首次给药前 14 天内使用过持续 7 天以上皮质类固醇（每天＞10 mg 泼尼松或等效剂量）或其它免疫抑制剂进行系统治疗的患者，除外针对食管局部炎症和预防过敏及恶心、呕吐使用皮质类固醇的情况。在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇或≤10 mg/日全身性泼尼松及相当用量同类药物治疗；
4. 首次研究给药前 28 天内接受过大手术、放疗（针对局部骨/脑病灶姑息放疗，首次用药前 2 周内完成即可），首次研究给药前 21 天内接受过其他试验性药物，或首次研究给药前 14 天内接受过具有抗肿瘤适应症的中药；
5.  首次给药前 28 天内接种过任何活疫苗或减毒活疫苗或预计研究期间需要接种活疫苗或减毒活疫苗。
6. 存在较高出血或食管瘘风险的受试者，如病灶存在较大溃疡或直接侵犯重要邻近器官，如主动脉或气管。
7. 身体质量指数（BMI）小于 17.5 kg/m2，或筛选前 2 个月内体重下降≥10%（需考虑大量胸腹水对体重的影响）的受试者。
8. 首次用药前 6 个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管病史的受试者。
9. 存在活动性中枢神经系统转移。如果既往接受过放疗或者手术等，首次研究用药前 28天内影像学检查与之前最近一次影像学检查相比（间隔≥4 周）提示脑转移稳定且无加重或新发神经系统症状，首次研究用药前两周已经停用激素治疗，允许筛选；对于存在脑膜转移和脑干转移的情况，不管治疗与否均不允许筛选。
10. 首次用药前2年内存在需要全身治疗（如使用皮质类固醇或免疫抑制药物）的活动性自身免疫性疾病，包括但不限于：系统性全身性红斑狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎症性肠病、血管炎等。但仅使用激素替代疗法可控制的甲状腺、肾上腺或垂体功能减退、Ⅰ 型糖尿病，无需系统治疗的银屑病或白癜风，已痊愈的童年时代哮喘/过敏，允许筛选。
11. 既往抗肿瘤治疗毒性未恢复至≤CTCAE v6.0 规定的 1 级或者入组/排除标准规定的水平，以下情况除外：经研究者判断控制良好且不影响患者使用研究药物的安全性及依从性的相关毒性，经与申办方确认，可以筛选。
12. 存在 CTCAE v6.0 规定的≥2 级周围神经病变（参与联合顺铂治疗的受试者）。
13. 既往接受抗 PD-1 或抗 PD-L1 抗体治疗发生过导致永久停药的毒性事件。
14. 已知的二氢嘧啶脱氢酶缺乏症的患者（针对需要使用五氟尿嘧啶的队列）。
15. 存在有临床症状或需要处理（穿刺或引流等）的胸腔积液、腹腔积液或心包积液。
16. 存在药物控制不佳的高血压，或具有高血压危象或高血压脑病病史。
17. 有严重的心脑血管疾病，包括但不限于，首次研究给药前6个月内出现过心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、心力衰竭（纽约心脏病协会[NYHA] 心功能分级≥2 级）、有临床意义的室上性或室性心律失常且需要药物干预、需要手术修复的主动脉瘤、任何动脉血栓/栓塞事件、3 级及以上（不良事件通用术语标准 [CTCAE] v6.0）静脉血栓/栓塞事件、短暂性脑缺血发作，脑血管意外；心脏彩超检查左室射血分数（LVEF）<50%；校正的 QT 间期（QTc）男性＞450 ms，女性＞470ms（使用 Fridericia 方法计算，若QTc 异常，可间隔 2 分钟连续检测 3 次，取其平均值）。
18. 存在需要类固醇治疗的（非感染性）间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎病史（如：特发性肺纤维化、机化性肺炎、药物性肺炎、放射性肺炎、特发性肺炎等），目前患有ILD/非感染性肺炎，或筛选期影像学显示存在活动性肺炎证据。
19. 存在严重影响肺功能的肺部疾病受试者，包括但不限于首次研究给药前3个月内诊断的肺栓塞、重度慢性阻塞性肺疾病、限制性肺疾病等。
20. 首次研究给药前 28天内发生过严重感染（CTCAE v6.0>2级），如需要住院治疗的严重肺炎、感染合并症等；或首次研究给药前2周内发生过需要系统抗感染治疗的活动性感染或发生原因不明发热＞38.5℃。
21. 存在活动性结核、活动性梅毒、乙型肝炎（乙肝表面抗原 [HBsAg] 阳性且 HBV DNA高于 1000 拷贝/ml 或 200 IU/ml）、丙型肝炎（丙肝抗体[HCVAb]阳性且 HCV RNA 高于研究中心检测下限）
22. 有免疫缺陷病史，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）检测阳性，或已知异体器官移植或异体造血干细胞移植史。
23. 有另一种原发性恶性肿瘤病史，但已接受过根治性治疗且无已知活动性疾病（超过5年）及潜在复发风险较低的恶性肿瘤（如已接受潜在治愈性治疗的皮肤基底细胞癌和皮肤鳞状细胞癌）除外。
24. 已知对研究治疗药物及其任何组成成分或其辅料过敏或发生过超敏反应。
25. 存在其他可能导致其被迫中途终止研究的因素，如严重的身体或精神疾病或实验室检查异常等，可能增加参与研究的风险，影响治疗依从性，或干扰研究结果，经研究者判断不适合参与本研究的受试者。

研究中心

郑州、上海、西安、长沙、太原、重庆、南京、沈阳、福州、成都、长春、广州等（计划入组约 380 人）

方案编号

JS212-006

请提交报名信息，等待工作人员联系确认。

项目方发布原文

该试验药物为双特异性抗体偶联药物（BsADC），靶向EGFR和HER3，载荷为拓扑异构酶I抑制剂。适应症为晚期食管鳞癌（ESCC）一线治疗，ESCC是食管癌的主要病理类型，预后较差，现有标准治疗（如化疗联合免疫）疗效有限，存在未满足的临床需求。该药物通过双靶点结合增强肿瘤特异性，并利用毒素载荷杀伤肿瘤细胞。